佑民寺始建於南朝梁天監年間，原為豫章王蔚綜之師葛魚單捐獻的住宅。初名上蘭寺。據清乾隆年間版《南昌府志》記載，南朝梁代時，豫章王師葛鲟宅居城西端，宅東南有蛟井。天監年間(502—519)，井中“蛟斗甚激，豫章王蕭綜造大佛一尊，以鎮蛟龍。”太清元年(547)，葛鲟捐宅建寺，供奉鎮蛟大佛，寺名因稱“大佛寺”。當時大佛寺開山祖師名號，現已不可考。唐開元年間，改稱開元寺。大歷4年（769年），禅宗高僧馬祖道一行來寺說法，四方信徒雲集洪州，入室弟子139人，使開元寺成為江南佛學中心，洪州禅由此發源。此後該寺時毀時修，先後易稱過承天寺、能仁寺、永寧寺、佑清寺等。民國年間，改名佑民寺，並沿用至今。

    佑民寺最早叫大佛寺，梁代的時候，豫章王（豫章就是古代南昌的別稱）的老師葛鲟家裡有一口井，裡面住了蛟龍。豫章王特意造了一尊大佛像來鎮住蛟龍。後來，葛鲟把這所房子捐出來建寺廟，因為供奉了鎮龍的大佛像，所以就叫大佛寺了。唐朝時，大佛寺改名為“開元寺”。禅宗八祖馬祖道一擔任佑民寺住持十五年，開創了洪州宗，784年，新羅（也就是現在的韓國）的僧人無寂來開元寺參拜當時的住持馬祖的弟子西唐智藏禅師，深得西唐智藏的賞識，將法號改成道義，並傳授禅門心法。智藏禅師的新羅弟子除了道義外，還有洪陟、惠哲禅師等，回韓國開創了實相山派、桐裹山派。九世紀初，禅宗在韓國形成“禅門九山”，其中有七山與馬祖道一的洪州宗有關。

    開元寺在馬祖和智藏師徒主持期間，規模壯觀。後來歷代都有高僧主持，香火興旺。開元寺後來又改叫能仁禅寺、永寧禅寺、佑清寺等。1926年改為佑民寺。